严重的舌系带缩短和小口症在严重泛发型RDEB患者中常见，导致经口固态食物摄入显著不足。患者会有继发性的龋齿，但在所有营养不良型EB亚型中没有原发的釉质缺陷。

    这种RDEB亚型会因链球菌感染后的肾小球肾炎或肾淀粉样病变产生慢性肾衰竭，大约12%最终导致死亡。严重泛发型RDEB患者还有低但确实存在的致命的 扩张型心肌病风险（20岁时的累积风险是4.5%，30%最终死于这种并发症）。尽管还没有完全确认，但数据显示可能的原因是微量元素营养不足（肉毒碱， 硒）或慢性铁过载。

    尽管RDEB因各种原因在婴儿期死亡的风险不高，但几乎所有严重泛发型RDEB患者都会患至少一次皮肤鳞状细胞癌（最早在十几岁开始），即使手术完全切除所有原发癌，很多患者（在45岁时大约87%）仍会在第一次诊断出鳞状细胞癌的5年内死于癌症转移。极少的严重泛发型RDEB患者还会患恶性黑素瘤（到12岁 时累积风险是2.5%），不过都没有转移。

    RDEB中比较常见的亚型以前叫做RDEB-nHS（或许叫温和泛发型RDEB更合适），皮肤症状和前一种亚型类似但轻一些。食道狭窄、角膜病变、手脚畸形的风险显著降低。不过这些患者 患鳞状细胞癌的风险还是比较高（65岁时47.5%），好在因癌症转移而死亡的风险（65岁时60%）比严重泛发型RDEB患者低。

    一种罕见的RDEB亚型是反转型RDEB，它的特点是水疱和糜烂主要局限在对擦的皮肤位置，脖子基部，背的最上部和腰骶区域。这种亚型的患者特别容易在口 腔，食道和泌尿生殖道的最下端发生严重的水疱。还可能产生使人衰弱的食道狭窄（5岁和30岁时累积风险分别为10%和90%）和生殖道狭窄。这些狭窄可以 非常严重，影响营养的摄入和性功能。尽管这些患者也可能患鳞状细胞癌，累积风险（45岁时23%）比两种泛发型RDEB低的多。

    少数新生儿大疱性皮肤松解的遗传方式是常染色体隐性遗传。在这种遗传模式下，它对新生儿可能是致命的。其它罕见的RDEB亚型还有胫前型RDEB，痒疹型RDEB和向心型RDEB 。向心型的特点是疾病的症状从肢端开始，在数十年的时间里逐渐向躯干蔓延。

金德勒综合征

    金德勒综合征的特点是出生时泛发水疱，随后会出现特异性的皮肤异色症和光过敏。皮肤症状包括萎缩性瘢痕和甲营养不良，出现的时间和JEB-nH差不多。皮 肤外的并发症包括严重的结肠炎，食道炎，尿道狭窄和（罕见）睑外翻。牙齿本身不受累，但可能会有牙龈增生。在公开报道中至少有两名患者患了鳞状细胞癌。

发病原因

遗传学

    遗传性EB有些亚型是常染色体显性遗传，有些是常染色体隐性遗传。多数EB表型只有一种遗传方式。重要的是，EBS中常染色体显性遗传的自发突变并不 少见，但在没有家族史的DEB患者的发病原因中只是少数。在常染色体显性遗传的EB家族中，只有很少不完全外显率的记录。

疾病的分子基础

    已经知道遗传性EB的病因是几种正常情况下在角化细胞或皮肤基底膜区（表皮和真皮的交界）内的蛋白质突变引起的。通常皮肤和皮外症状的严重程度反映了突变 的类型和目标蛋白的超微结构位置。限局型EBS，EBS-DM和其他泛发型EBS是角蛋白5或角蛋白14基因上的显性负效应突变引起的。突变的位置，即在 其各自角蛋白丝上的位置，和EBS的亚型强相关，EBS-DM患者的突变位于这个分子特定的对结构敏感的区域。伴斑点状色沉EBS的突变在角蛋白5基因 上，伴肌肉萎缩EBS的突变在角蛋白14基因上。伴幽门闭锁EBS的突变在网蛋白基因或异源二聚跨膜蛋白α6β4整合素基因上。两种基底膜上EBS亚型， 斑菲素蛋白缺乏型和致死性棘层松解型EBS分别由斑菲素蛋白-1和桥粒斑蛋白的基因突变引起。尽管曾有一个诊断为这种亚型的家庭表现出和DDEB类似的 VII型胶原突变，浅表型EBS（EBSS）的分子层面病因还不清楚。不过在原始的先证者身上找不到VII型胶原突变，支持EBSS为一种独立的亚型。

    JEB-H的病因是编码三链粘附分子（层粘连蛋白-332）的三个基因中任何一个发生严重突变。这种疾病有突变热点，使很多患者可以做快速DNA筛查。多 数JEB-nH患者在这三个基因中有不严重的突变，少数的突变在XVII型胶原基因上（以前叫做大疱性类天疱疮抗原2或BP-180）。伴幽门闭锁JEB 由α6β4整合素的两个子链基因上的突变引起。

    所有DEB亚型的突变都发生在VII型胶原基因上。值得注意的是，DDEB一般是在VII型胶原三螺旋域的甘氨酸替代错义突变。与JEB-H和JEB- nH类似，严重泛发型RDEB可以是COL7A1上产生提前终止密码子的纯合突变，也可以是两个不同的突变（复合杂合突变）。其他泛发型RDEB的病因是 VII型胶原基因上不太严重的突变。与JEB不同的是，COL7A1基因上没有突变热点，差不多每一个DEB家庭都有自己独特的突变位点和类型。最近发表 过一篇关于这些突变的详细总结。

    金德勒综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传皮肤病，原因是kindlin-1基因上的突变。kindlin-1是最近发现的一种基底角化细胞中粘着斑的成分。

诊断/诊断标准/诊断方法

诊断标准

    每种EB类型都是通过检查轻微牵拉皮肤之后形成的水疱的超微结构位置（表2）来确诊的。区分亚型需要看遗传模式，免疫组织化学和电子显微镜，以及临床表现。在已经出版的诊断和分型国际共识报告中对每一种EB亚型的表型做了详细的归纳。

诊断方法

出生后诊断

    如果家族中没有已经明确诊断的先证者，每个怀疑有遗传性EB的患者都应该取一到几块皮肤样本，恰当处理后做免疫荧光抗原检测（IAM）和扫描电子显微镜检查（TEM）。使用上述一种或同时使用两种方法可以确定机械性脆弱和水疱的准确超微结构位置。具体的 取样和储运最佳方法需要另外专门讨论。总的来说，IAM和TEM的最好取样方法分别是小面积钻取和刮削活检，取样的位置是没有水疱的皮肤，事先适当的旋转 牵拉。根据着色的位置，图样和强度，在IAM检测中使用的一种或几种传统的EB相关抗体有时候可以对EB做进一步的分型。但部分EB亚型有相同的抗原反 应，靠免疫组织化学的方法不能确定所有亚型，即使使用单克隆抗体也不行。TEM还可以对特定的超微结 构做半定量分析（即：角蛋白丝，半桥粒，锚原纤维，基底下致密板）。这些数据可用于某些亚型的鉴别。比较重要的是，比对大量连续活检的EB患者的IAM和 TEM结果发现，说不出哪种技术更准确。两种 技术的差异率在3%，提示在正确处理和解读的情况下，两种技术诊断准确性接近。考虑到这两种技术操作起来复杂，解读起来困难，这种诊断最好由少数几家经验 丰富的实验室进行。

    这里要强调的是，诊断EB时不推荐常规的皮肤组织学检查，因为在光学显微镜下甚至无法区分某些活检的分 层位于表皮内还是表皮下。类似的，精确区分透明板（JEB）和致密板下（DEB）分层只能依靠IAM或TEM。另一个不推荐常规组织学检查的原因是，多数 EB相关抗体不能用于常规福尔马林保存的组织样本，这些抗体在福尔马林中会失去抗原性。同样，因为组织保存时使用的固定剂不同，在后续TEM检查中使用这 些石蜡包埋组织也不好。

    如2008年共识报告中讨论的一样，为EB分型做DNA突变分析还主要是为了产前诊断（同家系中的先证者致病突变必须已经找到）或植入前诊断。这是因为多 数EB亚型的基因型-表现型关联度还有明显的问题。另外，在基因检测之前必须先通过组织检查确定EB的大类，否则有太多需要检查的基因， 并行筛查费时费力。当基因疗法成功了以后，DNA突变分析将成为所有患者的例行检查。在此之前，某些病例可能会因其它原因做DNA突变分析。这些原因包 括：怀疑是DDEB的时候确定遗传模式（因为多数实际上是RDEB），或因特殊的研究项目，患者明确了基因型之后可能获益。一些家庭有一名或多名成员患严 重的常染色体隐性遗传疾病，他们可能希望在怀孕前检查一下未患病的兄弟姐妹及其配偶看是否有隐性致病基因。考虑到常染色体隐性遗传的EB致病基因流行率很 低，在这种情况下检测出患病后代的可能性极低。这种检查很不经济。

产前诊断

    在1990年代早期，产前诊断的常规方法是在怀孕17周或以后使用超声引导胎儿镜取胎儿皮肤样本，再做IAM或TEM分析。从1990年代中期开始，通过取绒膜绒毛样本做DNA突变分析成了标准的做法。

鉴别诊断

    对皮肤有水疱的儿童或成年人的鉴别诊断的精确定和正确性反映了医生的训练和经验水平。多数情况下皮肤科医生识别遗传性EB比较容易；在很少情况下，在组织 学验证之前需要做更广泛的鉴别诊断。但是，对新生儿需要考虑宫内感染单纯性疱疹，特别是当没有家族大疱病病史或临床表现与EB不太相符时。其它鉴别诊断 EB时需要考虑的条件总结在表6中。